L'aspro tratto di rocce calcaree dolomitiche che costituisce la Riserva si estende nella parte occidentale del Golfo di Castellammare, lungo il fianco orientale della penisola di Capo San Vito che si affaccia sul Tirreno, tra Castellammare del Golfo e Trapani.

Il confine della Riserva ricade in gran parte nel Comune di San Vito Lo Capo e in misura più modesta in quello di Castellammare del Golfo, a partire da Cala Mazzo di Sciacca, fino alla Tonnarella dell'Uzzo, da Sud verso Nord.

La Riserva presenta due ingressi, uno da Scopello (ingresso principale, più attrezzato dal punto di vista ricettivo) e uno da San Vito Lo Capo.

- Per accedere alla Riserva da Sud, arrivando in automobile dall'autostrada A29 Palermo-Mazara del Vallo, scegliere l'uscita per Castellammare del Golfo e proseguire sulla Strada Statale 187 in direzione Trapani. Imboccare, dopo circa 4 Km, lo svincolo per Scopello che conduce fino alla costa. Giunti alla località Guidaloca, si prosegue sino a raggiungere e superare la Tonnara di Scopello e i suoi magnifici faraglioni. Dopo pochi km si incontra la galleria che segna l'ingresso a Sud della Riserva. Lasciata l'automobile nell'apposito parcheggio, si prosegue a piedi, a partire da Cala di Mazzo di Sciacca, attraverso i sentieri della Riserva.

- Per accedere alla Riserva da Nord, è invece necessario seguire la Strada Statale 187 fino al bivio per San Vito Lo Capo e da qui, facendo il periplo della penisola, arrivare al parcheggio della Riserva, ubicato a circa 500 metri dalla Tonnarella dell'Uzzo.